Nach der Eroberung von Konstantinopel, die nach den 4. Kreuzzug erfolgte, haben die Venezianer und Franken Griechenland erobert und ein lateinisches Reich gegründet. Wilhelm von Villehardouin wurde der strategischen Bedeutung von Mystras bewusst und errichtete 1249 eine starke Höhenfestung. Der Name "Mystras" stammt wahrscheinlich aus dem Namen des Besitzers des Berges, der "Mysithras" hieß.

1262 herrschen die Byzantiner in Mystras. Die Statthalter (Despoten) waren Angehörige der damaligen byzantinischen Kaiserhäuser Palaiologen und Katakousenen. Einer von ihnen war Konstantin Palaiologos, der als Konstantin XI 1449 in Mystras - in der Kirche von Agios Demetrios - zum letzten byzantinischen Kaiser gekrönt wurde.

Konstantin Palaiologos verteidigte Konstantinopel und starb kämpfend wie ein Held am 29. Mai 1453. Mystras - die Hauptstadt Morea - galt als eine der wichtigsten Begegnungsstätten des griechischen Wesens und zugleich als ein politisches, strategisches und kulturelles Zentrum. Besonders bekannt ist der neuplatonische Philosoph Georgios Gemistos Plethon und sein Werk, der eine philosophische Schule gründete, mit der er die neugriechische Skepsis auch während der türkischen Besatzung stark beeinflusste.

Nachdem 1453 Konstantinopel von den Türken erobert war, wurde 1460 auch Mystras von den Türken eingenommen. Der Mythos von Mystras muss selbst Goethe erreicht haben. Goethe, der selbst niemals Mystras besuchte, ließ sich von Berichten inspirieren. Er erwähnte Mystras in seinem Werk (Faust II) und so verlieh er der Stadt einen zeitlosen Glanz: Faust trifft die schöne Helena in der Stadt von Sparta und heiratet sie in Mystras.

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Zentraler Platz von Mystras